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AbbVie还未剥离Abbott时,研发了针对Bcl-xL蛋白,且能发挥出药学特性的小分子化合物ABT-737。《Cell》曾报道,将此化合物插入Bcl-xL立体结构缝隙中,可使其类似于Bcl-2家族蛋白的BH3结构域。
维奈托克单药治疗:第5周及其后:每天一次400毫克;继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
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维奈托克与obinutuzumab联合使用:注意:Obinutuzumab在周期1的第1天开始;根据上述慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的5周上升时间表,在第1周期的第22天开始使用维奈托克;增加量将在第2周期结束时完成。周期3(第1天及以后):每天一次,一次400毫克,直到第12周期结束。每个周期为28天。
维奈托克联合利妥昔单抗:第5周,其后:每天一次400mg;从利妥昔单抗的第1天(第1周期)开始,直到24个月内继续进行静脉曲张治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在以400mg的每日剂量接受维奈托克后连续7天开始使用利妥昔单抗。
3.复发/难治性套细胞淋巴瘤:维奈托克单药治疗:口服第1周每天20mg,第2周每天50mg,第3周每天100mg,第4周每天200mg,第5周每天400mg,第6周及其后:每天800mg,直到疾病进展或出现不可接受的毒性或直到进行同种异体干细胞移植为止。
ABT-737作为第一代抗凋亡Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂,既能阻断Bcl-xL,又能阻断Bcl-2,临床前的生物活性非常好,可迅速诱导小鼠和狗的血小板减少症。但是,这个化合物不能口服,只能通过注射给药,这个成药性缺陷难以改善,最终Abbott并没有继续研发。
ABT-263:终止临床的结局
继ABT-737之后,研发团队又开发出能够口服的小分子抑制剂ABT-263。针对Bcl-2和Bcl-xL两个靶点,该化合物在动物试验中同样表现出非常好的生物活性,能有效消减血液系统中的肿瘤。
但在2006年进入临床试验研究后,ABT-263被发现具有严重的血小板毒性,会急剧减少血小板,严重影响机体凝血功能。基于这个不良反应,虽然Abbott当时立刻采取了补救措施,但依然无济于事,不得不终止临床。
全球首个Bcl-2抑制剂诞生
药物研发的故事发展至此,因Abbott笃定的坚守得以继续发展。每一次深陷失败的幽谷,都是为了更好的迎接成功的璀璨。研发团队并没有因此退出Bcl-2领域的药物研发,通过对ABT-263严重副作用的反思,转换研发思路,选择开发只对Bcl-2单靶点选择性抑制的化合物,Venetoclax因此诞生。
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