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在2007年3月的Cell杂志上,美国的研究人员曾报道说,将小分子ABT-737插入Bcl-xL的(立体结构)缝隙中,可使之类似于原凋亡Bcl-2家族蛋白的BH3结构域。ABT-737可迅速诱导小鼠和狗的血小板减少症。这种血小板减少症至少部分依赖于半胱天冬蛋白酶。较年轻的血小板对ABT-737处理呈高度抗性,而较老的血小板较为敏感。
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这种化合物ABT-737既能阻断Bcl-2,又能阻断Bcl-XL,在之后,雅培公司(2013年剥离其制药产业为艾伯维)又开发出第2个小分子化合物ABT-263,于2006年进入临床研究。
1.VENCLEXTA与Obinutuzumab联合使用时,维奈妥拉venetoclax和Obinutuzumab用药详细说明剂量和给药方法如下:
奥滨尤妥珠单抗GAZYVA[Obinutuzumab]用药详细说明:一个周期28天,在第1周期第1天开始服用100毫克obinutuzumab,第2天900毫克,第8天和第15天1000毫克,随后每个周期的第1天给予1000毫克,共6个周期。
维奈妥拉venetoclax用药详细说明:在第1周期第22天,根据5周的加速计划启动VENCLEXTA(见表1)。完成第2周期第28天的加速计划后,患者应该从第3周期第1天到第12周期的最后一天每天一次继续使用VENCLEXTA400mg。
2.VENCLEXTA与利妥昔单抗联用时,维奈妥拉venetoclax和利妥昔单抗用药详细说明剂量和给药方法如下:
利妥昔单抗用药详细说明:在完成为期5周的递增剂量给药方案(参见表1)并且已经接受400mg剂量的VENCLEXTA7天后开始给予利妥昔单抗。给予利妥昔单抗6个周期,每个周期28天。第一周期第1天施用,静脉内施用375mg/m2利妥昔单抗,在周期2-6的第一天静脉内施用500mg/m2。
维奈妥拉venetoclax用药详细说明:从利妥昔单抗第1周期第1天开始,每天一次服用VENCLEXTA400mg,持续24个月。
3.VENCLEXTA作为单一疗法(单一用药)时,维奈妥拉venetoclax和Obinutuzumab用药详细说明剂量和给药方法如下:
按照递增剂量时间表给予维奈妥拉venetoclax完成5周剂量后,VENCLEXTA的推荐剂量为每天400毫克一次,每日口服一次,直至疾病进展或不可接受的毒性。
尽管ABT-263在治疗血液系统肿瘤中有效,却因为严重减少血小板、影响机体凝血功能的不良反应而止步。在对Bcl-2蛋白家族一次又一次更新认识的基础上,科学家们终于开发出第3个小分子化合物ABT-199,其对Bcl-2的特异性更高,它就是后来获批上市的药物Venetoclax。
按照递增剂量时间表给予维奈妥拉venetoclax相应剂量至每日剂量400mg。为期5周的递增剂量给药方案旨在逐步减少肿瘤负荷并降低TLS的风险。
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