近日安斯泰来（Astellas Pharma）和Seagen联合开发的ADC药物PADCEV®（enfortumab vedotin）再传好消息，已于12月17日获得欧盟CHMP的积极评审意见，预期即将在欧洲获批用于治疗。这将是首个在欧洲获批用于已接受铂类和一种PD-(L)1抑制剂治疗后的晚期转移性尿路上皮癌的药物。

早在2019年12月，Padcev就获得了美国FDA加速批准用于先前已接受一种PD-(L)1抑制剂、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。2021年2月，安斯泰来与西雅图遗传学公司向美国FDA提交了2份补充生物制品许可申请，其中一份也是基于EV-301试验的数据，旨在将Padcev由加速批准转变为常规批准。

此次CHMP的积极意见是基于该候选产品全球3期临床试验EV-301的数据，将Padcev与化疗进行疗效比对，主要终点为总生存期。数据的中位随访时间为11.1个月。结果显示，enfortumab vedotin组的总生存期长于对照组（12.88个月 vs. 8.97个月；死亡风险比为0.70；P=0.001）。试验组的无进展生存期也长于化疗组（5.55个月 vs. 3.71个月，P<0.001）。两组治疗相关不良事件的发生率相似（试验组为93.9%，对照组为91.8%）；两组中3级或更高级别不良事件的发生率也相似（51.4%  vs.  49.8%）。

未来可期的靶点Nectin-4

Nectin-4（基因名为PVRL4，脊髓灰质炎病毒受体4）作为一种I型膜蛋白，只特异性表达于胚胎，胎盘以及肿瘤细胞中；尿路上皮癌细胞上高表达，部分乳腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌上高表达，通过激活P13K/Akt通路促进肿瘤的增殖和迁移。基于靶点的分布特点，Seagen/安斯泰来选择从晚期尿路上皮癌入手，稳扎稳打，从晚期后线逐步向前线推进，并拓展到疾病的早期阶段——MIBC与NMIBC。

来源：Seagen R&D Day Presentation, 2020年11月

但该靶点的空间不仅于此。Padcev目前共登记了21项临床研究。除在尿路上皮癌领域广泛布局以外，另有两项值得关注的研究：2020年3月9日启动的一项II期研究（NCT04225117），探索enfortumab vedotin在多种晚期实体瘤中的有效性和安全性，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、食管癌等；以及2021年11月2日启动的ENCORE研究(NCT04754191)，探索enfortumab vedotin作为单一疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。可以想象一旦适应症扩展到尿路上皮癌以外的其他实体瘤，市场空间将倍数级增长。

就在3周前，欧洲生物制药公司Emergence Therapeutics仅以单个早期项目完成8700万欧元A轮融资的新闻受到广泛关注。Emergence目前的管线中应只有这唯一一款靶向Nectin-4的ADC药物ETx-22。构成ETx-22的三个部件，包括抗体、毒素、连接技术，均是由Emergence从3家机构分头引进（license in），然后自己整合组装了一款ADC产品，大家惊叹其创新的研发模式同时，也应注意到这也是仅基于一个概念性Netin4药物——计划2年后IND。该公司公告称将推进ETx-22的临床概念验证，初始开发用于膀胱和三阴性乳腺癌，以及中低Nectin-4表达水平的恶性肿瘤，包括卵巢，头部和颈部和肺癌。

国内首个Nectin-4初露光芒

放眼全球，Nectin-4这一赛道玩家很有限。获得临床准入的项目全球仅有3个，国外除Padcev，还有Bycicle公司开发Nectin-4靶向双环肽偶联毒素BT8009，目前处于临床1/2期阶段；国内仅有一个迈威生物研发的Nectin-4 ADC项目9MW2821。Padcev被视为重磅炸弹药物，而管线却出现显著断层。试分析原因有二：一是ADC自带门槛。ADC药物由抗体、linker和毒素组成，单抗，linker，ADC需要分别开发，仅临床前工作就是开发一个单抗药物的近3倍。二是Nectin-4靶点初期的光芒隐蔽：尿路上皮癌中美各8万年新发患者，而到晚期末线的疗法受众患者人群并不多。

迈威生物的9MW2821于2021年10月19日获得临床默示许可，即将开展I期研究。根据其招股说明书，9MW2821是基于ADC药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向Nectin-4的ADC新药。9MW2821结构均一、容易产业化，体外药效活性、体内代谢性质、初步安全性等方面均显示其良好的成药性，在多种动物肿瘤模型中均具有良好的抗肿瘤效果，下一步的临床试验将会揭示其临床价值。参照国际进展，大胆猜测9MW2821作为本靶点的后来者，会选择“两条腿走路”的策略，同步推进尿路上皮癌和其他实体瘤癌种。我们期待后续的进展。