尽管最初使用曲妥单抗和紫杉烷进行治疗，但HER2阳性转移性乳腺癌患者通常会出现疾病进展。需要更有效的方案来进一步延迟进展和延长生存期。  

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1、HER2阳性乳腺癌治疗策略  

人表皮生长因子受体2（HER2）阳性约占全部乳腺癌的20%，这种类型的乳腺癌侵袭性高、预后较差。  

目前，临床上多采用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼等药物治疗，这给乳腺癌患者带来更多治疗选择，显著改善了患者预后。然而，仍有部分患者对HER2靶向药物无反应，或治疗一段时间后产生耐药，存在着未竟的医疗需求。  

去年年初，赫赛莱（恩美曲妥珠单抗，T-DM1）在国内获批上市！适应症为：接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。这是中国首个获批的抗体偶联药物（ADC）。其中，曲妥珠单抗是抗体部分，而恩美则是额外装载的化疗药部分。  

T-DM1最早在2019年5月获FDA批准上市，现已成为目前抗HER2阳性乳腺癌治疗的国际标准用药。另外，在ADC药物中，还有ARX788、Enhertu等。它们为HER2阳性乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。  

2、抗体偶联药物：ARX788  

ARX788是靶向HER2受体的、高度稳定的抗体药物偶联药（ADC）。它是由两个细胞毒性有效载荷位点特异性偶联到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。  

通过优化细胞毒素AS269有效载荷与抗体结合的数量、位置和化学键，ARX788被设计为在临床前实验中的活性的最大化。AS269是一种专有的微管蛋白抑制，专门设计用于与合成氨基酸形成高度稳定的共价键。  

一项关于ARX788的临床试验评估了其初步疗效、安全性、耐受性和临床药理等数据。 

DESTINY-Gastric01是一项开放性、多中心关键2期临床试验，在来自日本和韩国的189例晚期胃癌或胃食管连接腺癌患者中评估Enhertu的安全性与有效性。这些患者肿瘤呈现HER2阳性，且经在包括氟嘧啶（5-FU）、铂类化疗和曲妥珠单抗的两种或多种方案治疗后依然发生了进展。患者按照2：1的比例随机接受Enhertu或化疗方案（紫杉醇或伊立替康单药治疗）。研究的主要终点是客观应答率（ORR），次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、反应持续时间、疾病控制率和治疗失败时间。  

DESTINY-Gastric01试验结果显示，与化疗（伊立替康或紫杉醇单一疗法）相比，Enhertu在ORR和OS方面均有统计学上显着且具有临床意义的改善。该试验的全部结果将在2020年美国临床肿瘤学会年会上发表。  

此外，DESTINY-Gastric01中的总体安全性和耐受性与1期试验结果一致，最常见的不良事件是血液学和胃肠道反应，包括中性粒细胞减少、贫血、恶心和食欲下降。有一些与药物相关的间质性肺病（ILD）和肺炎的病例，其中大多数反应程度表现为1级和2级。两项试验中均没有发生与ILD相关的死亡（5级）。  

目前，对于经曲妥珠单抗治疗后仍有进展的HER2阳性转移性胃癌患者尚无批准的HER2导向治疗选择。HER2是一种促进细胞生长的酪氨酸激酶受体蛋白，在许多类型的肿瘤（包括胃癌、乳腺癌和肺癌）的癌细胞表面表达。HER2过表达与特定的HER2基因改变（称为HER2扩增）有关，通常预示着侵袭性疾病和较差的预后。

Enhertu头对头试验DESTINY-Breast03  

DESTINY-Breast03是一项全球头对头、随机、开放标签、注册III期试验，评估Enhertu（5.4mg/kg）与T-DM1在以前接受过曲妥珠单抗（trastuzumab）和紫杉烷（taxane）治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。该试验的主要疗效终点是基于盲法独立中央审查的PFS（无进展生存期）。次要疗效终点包括OS、客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率、基于研究者评估的PFS和安全性。  

该试验在亚洲、欧洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多个地点招募了大约500名患者。  

在计划的中期分析中，独立数据监测委员会(IDMC)得出结论，DESTINY-Breast03达到了无进展生存期(PFS)的主要终点，对于先前使用曲妥单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌患者，显示出具有高度统计学意义和临床意义的改善。