随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因。NAFLD 常见于肥胖、糖耐量异常和糖尿病、高脂血症患者，这些伴随因素可单独或联合存在，其中肥胖与 NAFLD 流行及严重性关系最为密切。多项研究证实，肥胖、糖耐量异常和糖尿病、高脂血症、高血压是 NAFLD 的发病危险因素，但并不是所有的这些危险因素均会发生 NAFLD。因此如何预测这些高危因素以及其发病机制是否会发生NAFLD 已成为众多医学人员关注的焦点。

基于肝病学界对NAFLD的理解和认识的提高，浙江大学医学院附属第一医院（下文统称“浙医一院”）对于非酒精性脂肪性肝病的预防展开了项目研究。作为项目发起人之一，浙医一院的消化内科主任医师姜玲玲在通过前期研究已经发现 PPARαVal227Ala 变异与 NAFLD 密切相关，因此在《PPARα基因 Val227Ala 变异在肝细胞脂肪变性中作用的研究》国家自然科学基金研究项目中，姜玲玲带领团队进一步对 PPARα Val227Ala 变异在肝细胞脂肪变性中的作用展开研究。

姜玲玲从事消化内科临床20余年，擅长消化系统疾病的诊治，现任中国研究型医院学会神经胃肠病学专业委员会委员，浙江省医学会胃肠动力学组副组长，中华消化心身联盟浙江委员会常务理事，多次参加国家自然科学基金和省部级、厅局级课题。在PPARαVal227Ala变异与NAFLD项目中，她主导脂肪肝诊治和发病机制方向研究，负责动物模型的建立。

通过对酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的研究以及临床流行病学和发病机制的探讨，姜玲玲作为主要申请人以及项目发起人，带领医院组织全国首次开展浙江省酒精性肝病流行病学调查并牵头全国的流行病学调查，于2002 年 6 月成立了浙江省酒精性肝病和脂肪肝研究协作网络，对研究脂肪肝病因起源奠定了扎实的基础。在研究中，姜玲玲总结并发表脂肪肝相关论文7篇，项目团队发表相关文章 20 余篇，其中 SCI 收录 1 篇，IM 收录外文杂志 5 篇，国际会议交流摘要 5 篇，中华系列杂志 9 篇，并申请专利2项，为非酒精性脂肪性肝病的研究与防治提供广泛借鉴意义。

PPARα Val227Ala 变异与肝细胞脂肪变性研究内容

在前一项国家自然科学基金资助项目研究工作中，姜玲玲发现 Ala227携带者的体重、BMI、臀围、腰围、腰臀比、体脂含量和腹壁脂肪厚度均小于非 Ala227 携带者，而且非酒精性脂肪性肝病患者与正常人群 PPARαVal227Ala 的基因型频率和等位基因频率具有显著性差别。基于多项研究数据，姜玲玲判定 PPARα的 Ala227 基因型可能通过改变脂质代谢而对非酒精性脂肪性肝病发挥保护作用。因此在课题中，她将研究方向确定为 PPARα的 Val227Ala 变异与 NAFLD 发病机制之间的关系。

实际研究中，姜玲玲将研究内容分为四个模块，分别是非酒精性脂肪肝离体细胞模型的建立；PPARα基因 Val227Ala 变异真核表达载体的构建；pSG5-PPARα表达质粒转染人非酒精性脂肪肝离体细胞；转染后 PPARα Val227Ala 变异在人非酒精性脂肪肝离体细胞中的表达及作用观测。通过建立细胞培养及非酒精性脂肪肝离体细胞模型，姜玲玲带领团队对PPARα基因 Val227Ala 变异真核表达载体的展开构建，用pSG5-PPARα表达质粒转染人非酒精性脂肪肝离体细胞，并在转染后对PPARα Val227Ala 变异在人非酒精性脂肪肝离体细胞中的表达及作用展开观察，最后对结果进行统计学分析与评价。

通过SPSS13.0统计软件，姜玲玲采用单因素方差分析PPARα(V227)、PPARα(A227)和 pSG5 空白质粒（对照）各组的各项检测结果，两两比较采用 LSD 方法。根据实验结果，她对 PPARα基因 Val227Ala 变异与非酒精性脂肪性肝病的发病危险因素之间的相关性进行评价，并探讨其在肝细胞脂肪变性中的作用。

PPARα Val227Ala 变异与肝细胞脂肪变性研究意义

对于PPARα Val227Ala 变异与肝细胞脂肪变性项目的研究价值，姜玲玲将其主要归为选题的创新性与开拓性。通过在前期研究发现 PPARα Val227Ala 变异与 NAFLD 密切相关，姜玲玲通过构建 PPARα基因 Val227Ala 变异表达质粒，采用脂质体介导转染人非酒精性脂肪肝离体细胞，进一步研究 PPARα基因 Val227Ala 多态性位点对非酒精性脂肪肝细胞脂质代谢的影响，探讨 PPARα基因 Val227Ala 变异在肝细胞脂肪变性中的作用。目前国内外尚无类似的研究报道，这正是本研究的特色与创新之处，也是姜玲玲确定课题的重要依据。

通过姜玲玲及团队的研究，项目已经成功建立起非酒精性脂肪肝离体细胞模型，pSG5-PPARα（Val227Ala 变异）表达质粒转染人非酒精性脂肪肝离体细胞，并阐明 PPARαVal227Ala 变异在在肝细胞脂肪变性中的作用。基于项目成果，姜玲玲参与发表相关论文7篇，包括《非酒精性脂肪性肝病与过氧化物酶体增殖物激活受体α基因 val227ala 多态性与的关系》、《多态性与非酒精性脂肪性肝病的关系》等，其中3篇收录北大核心期刊。

在姜玲玲的申请下，PPARα基因 Val227Ala 变异在肝细胞脂肪变性中作用的研究项目获选国家自然科学基金，被列为浙江大学传染病研究所重要研究项目。项目的研究成果为诊断、治疗和预防 NAFLD提供重要的科学研究参考价值，也对明确非酒精性脂肪性肝病的发自然史，阐明其发病机制具有重要的意义，同时也减轻因 NAFLD 的高患病率带来的社会经济负担，推动了我国卫生事业向前发展。（文/尹明）