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司美替尼是第一个用于甲状腺癌临床试验的小分子MEK抑制剂。在131 I难治性甲状腺乳头状癌的Ⅱ期临床研究中,39例患者每天口服司美替尼(100mg bid) ,共28d,结果显示,其中21例患者病情稳定(54%),11例病情恶化(28%),49%的患者病情稳定达16周,36%的患者病情稳定24周,无进展生存期32周,主要的不良事件是皮疹(59%) 、腹泻(44%) 、疲劳(41%) 。有研究使用司美替尼(75mg bid) 20例甲状腺癌患者4周后发现,司美替尼可以使131 I难治性甲状腺癌患者碘的摄取与滞留增加。
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低分级浆液性卵巢癌的一线治疗策略是手术继以放疗。但是,这种肿瘤生长缓慢,对传统化疗药物反应不佳。由于低分级浆液性卵巢或腹膜癌被证明存在MEK基因突变,研究使用司美替尼靶向促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的MEK-1/2蛋白激酶。研究给予52例患者100mg司美替尼,口服,每日2次,4周为1周期的治疗,33%的患者接受了12个或更多周期的治疗。研究开始之前,58%的患者已经接受了3轮或以上的化疗。司美替尼使81%的患者疾病得到控制。尤其是,8例患者得到完全或部分缓解,34例疾病稳定。中位无进展生存期为11个月,63%的患者无进展生存期超过6个月。此外,患者对司美替尼耐受性良好,仅3例患者发生4级不良事件。
Selumetinib(司美替尼)(ARRY-142886;AZD6244)是一种MEK1/2抑制剂和潜在的新药,由AlstraZeneca于2003年获得ArrayBioPharmaInc.的许可。阿斯利康和MSD于2017年签订了selumetinib的共同开发和联合商业化协议。
Selumetinib(司美替尼)可能的用途
1)治疗神经纤维瘤病患者的神经纤维瘤。
2)BRAF激活突变:除甲状腺癌外,在黑色素瘤(高达59%),结直肠癌(5-22%),浆液性卵巢癌(高达30%)和其他几种肿瘤类型中普遍存在。
3)GNAQ突变:Selumetinib也被证明可抑制GNAQ突变的葡萄膜黑色素瘤细胞系的生长。此外,初步结果表明,selumetinib治疗葡萄膜黑色素瘤患者可导致肿瘤缩小,这是持续抑制ERK磷酸化的结果。
4)KRAS突变:出现在20%至30%的NSCLC非小细胞肺癌病例和约40%的结肠直肠癌中。
Selumetinib(司美替尼)研发进度
2011年9月完成selumetinib司美替尼在NSCLC非小细胞肺癌中的II期临床试验.
2012年6月,一项关于BRAF突变的癌症正在进行中。
2015年7月,selumetinib未通过III期试验,测试该药物是否显着延长了患者眼内黑色素瘤的生存期。在152名患者的试验中,与仅使用旧药相比,selumetinib和达卡巴嗪的组合未能改善无进展生存期。
2016年3月,还有其他3期试验登记为甲状腺癌,和KRAS阳性NSCLC非小细胞肺癌。selumetinib联合化疗可以改善510例晚期KRAS突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的中位无进展生存期,仅一个月,这在统计学上并不显着。
司美替尼是丝裂原细胞外激酶(mitogenextracellular kinase,MEK1/2)抑制剂,通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase) 通路明显抑制ERK1/2的磷酸化。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的。对87例突变型NSCLC患者进行双盲、随机研究,司美替尼与多西紫杉醇(DOC) 联合组和DOC与安慰剂联合组比较,总生存时间分别为9.4月和5.2月,PFS分别为5.3月和2.1月,RR分别为37%和0%,差异有显著性。
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