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酸必泰尿酸丸的临床使用中国专家建议
1 背景 酸必泰尿酸丸（即300倍提纯青梅精华），是从青梅果实中提取特定生物活性物质纯化而成的青梅丸剂。属于天然强碱性营养食品，由日本令武制药引进的靶向医学提纯技术创新药国产化成果产品，其原料采用100%青梅果子浓缩提取而成，青梅内含丰富柠檬酸、单宁酸、苹果酸及人体所需的多种氨基酸，通过靶向提取特定生物酶素成分制成的酸必泰青梅丸剂，具有促进人体新陈代谢、改善胃肠功能、抑制血尿酸水平以及抗衰老的作用。临床多用于辅助治疗高尿酸血症、肝功能异常及胃肠调理功能。 日本版的酸必泰尿酸丸是特殊用途医用食品标准，国产中文版属于天然功能食品标准，均是由青梅靶向提取纯化而成。 酸必泰的组方青梅精华在日本的临床中的应用非常广泛，尤其在降低血尿酸水平、溶解痛风结晶方面具有较好疗效，其研究成果曾发表在《Yakugaku Zasshi》（日本药学会杂志）及《Journal of Gastroenterology》（胃肠病学杂志）等国际期刊。为了总结酸必泰尿酸丸的基础和临床研究成果，指导和规范酸必泰的应用，特邀来自全国相关领域的知名专家编写本建议。 2 酸必泰的有效成分、质量控制、作用机制 2.1有效成分 酸必泰尿酸丸主要成分为300倍靶向提纯的青梅精华，其中富含柠檬酸(CA)、2-羟基丁二酸、鞣酸、琥珀酸、酒石酸等多种生物有机酸。，在酸必泰中检测发现，有机酸含量为3.0%-6.5%，此外还检测出碱性物质含量远远超过了酸性物质，从原料性状分析，属于强生理碱性食品，可以使人体血液呈微碱性，PH值保持在7.3至7.4。 2.2 质量控制 酸必泰在遵循日本国内制药标准以及欧美国家通行标准外，国产中文版也严格按照《中国药典》《食品安全法》质量标准进行质量控制，还建立了一系列质量控制标准:建立了酸必泰及其主要成分液相色谱指纹图谱,结合液质联用分析能更有效地监控和评价酸必泰的质量; 酸必泰采用日本靶向提纯技术，仅提取特定有效的有机酸成分，减少不必要元素的介入，保证功效性的精准外，排除其他物质带来的副作用风险。 同时长期对青梅原料产区的有机种植溯源监控，对酸必泰重要原料青梅果子进行有效地质量控制;建立确保青梅产品有机种植应具备的条件，使产地区域内大气、土壤、水体等生态因子符合有机食品产地生态环境质量标准，并有一套科学保证措施，确保该区域在今后的生产过程中环境质量不下降。 最后成品的入库，建立了多重检测手段，包括气相色谱法（GC）、质谱法（MS）、高效液相色谱法（HPLC）、傅里叶变换红外光谱法（FTIR）等测定青梅提取物中：汞（Hg）、铅（Pb）、砷（As）、镉（Cd）、敌敌畏、乐果、杀螟硫磷、倍硫磷、敌百虫、百菌清、多菌灵、氰戊菊酯、六六六、滴滴涕等重金属元素含量，确保有机氯类农药残留限量检测质量符合标准，保证药品的使用安全。 通过采用国家标准和建立的企业内控标准共同对酸必泰的质量进行有效监控和评价，切实保障产品安全有效。 2.3 作用机制 酸必泰尿酸丸的临床应用主要集中在以下三方面：抑制高尿酸血症、保护肝脏功能及改善胃肠健康。。 2.3.1高尿酸血症 （1）强化肾脏功能，加快内源性尿酸排解，促进人体新陈代谢，加快ADP和嘌呤基代谢反应，有效确保内源性尿酸排解，抑制血尿酸水平过高; （2）通过抑制痛风的高尿酸血症生化基础，调节嘌呤代谢紊乱系统，促进尿酸自然代谢能力，减少血尿酸水平过高导致尿酸结晶沉积，发挥对原发性、继发性、特发性痛风症状的抑制作用。 2.3. 2 强化肝脏 （1）抑制糖脂代谢的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAP）、促炎因子IL-和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达，促进人体胆汁的排泄，起到强化肝脏的作用； （2）通过增加NF-kb、cAMP反应元件结合蛋白(CRE)和活化蛋白-1(AP1)的表达，促进人体肝脏排毒以及肝脏细胞的再生，到达保护肝脏的作用。 2.3.3 改善肠胃 有机酸有效抑制幽门螺旋杆菌生长，减少胃酸分泌，氧胆酸能增加胆汁分泌，提高胰酶的活性，进而发挥改善肠胃功能作用 3 实验研究 3 .1强肝护肝作用 以四氯化碳（CCL）制造小鼠肝损伤模型,观察酸必泰的强化肝脏的作用，结果显示在用CCL处理之前，给小鼠喂食酸必泰可明显减少肝细胞的坏死，提示片酸必泰具有强肝护肝的作用。另有研究显示，酸必泰能不同程度地降低ALT、GT、AST，明显改善肝细胞脂质变性，减少炎症细胞浸润和肝细胞坏死，达到改善肝功能。 3 .2 降低血尿酸水平 通过药物/食物诱导模型制造高尿酸血症小鼠模型实验研究显示；酸必泰可以调控抑制血尿酸浓度，显著降低高尿酸血症小鼠血尿酸值(P<0.01)，具尿酸明显下降;显著降低血清 Cr 和 BUN 水平(P<0.01或P<0.05);促进降低肝脏组织黄嘌呤氧化酶(XOD)和血清黄嘌呤氧化酶(XOD)的活性(P<0.01或P<0.05);显著降低URAT1蛋白在肾脏中的表达(P<0.01)，对肾脏 ABCG2 蛋白的相对表达则无明显影响;调控下调肾脏GLUT9mRNA(P<0.01或P<0.05)和上调肾脏 OAT1 mRNA的在肾脏中的表达(P<0.01)。因此酸必泰具有调控减低血中尿酸浓度，抑制肾小管对尿酸的再吸收,增加尿酸从尿液中排出。 3.3 溶解痛风结晶沉积 通过尿酸钠结晶诱导痛风性关节炎模型实验观察，酸必泰可以抑制尿酸盐结晶体炎症细胞聚集发生的吞噬反应，抑制吞噬细胞破裂释放出多种致炎致痛因子，调控关节周围组织的炎症反应，抑制肾小管对尿酸的再吸收,增加尿酸从尿液中排出，从而减少血中尿酸的浓度,引发积蓄在软组织的尿酸结晶的溶解，最终减少尿酸盐在软组织沉积，因此酸必泰对痛风结晶的溶解具有显著的改善作用。 3.4 改善胃肠功能 通过对实验动物进行不同剂量的药物处理，并结合多种实验指标的测定，包括食物摄入量测定、排便次数和粪便性状观察、胃液pH值测定、肠道平滑肌收缩力测定，客观评估了酸必泰在胃肠功能调节方面的潜在效果。结果表明，酸必泰在改善胃肠功能方面具有显著的疗效。 4 临床研究 4.1 降低血尿酸水平 一项随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究探讨了酸必泰降尿酸丸低血尿酸水平的效果，共招募了400例高尿酸血症患者参加试验，患者的入选标准：年龄满18岁的痛风患者经饮食控制后，血尿酸水平仍≥500μmol/L。 其中男性200例，女性200例，合计400例，将患者随机分为试验组和对照组，试验组本临床试验采用酸必泰尿酸丸作为治疗辅助，每次3克，每天2次，对照组给予介入治疗联合同样剂量的安慰剂口服，试验持续4周，每周复查一次血尿酸水平，以评估治疗效果。 试验结果显示： 在治疗组中，经过4周使用酸必泰尿酸丸，血尿酸水平平均下降38%（P<0.01） 而在对照组中，血尿酸水平变化不大; 治疗组经过28天治疗后，血尿酸水平降低到500μmol/L以下的患者达标率为87.75%，血尿酸水平降低到428μmol/L以下的患者达标率为48.75%。 治疗组中没有患者任何胃肠道不适及其他不良反应。治疗组和对照组在肝肾功能、血常规等指标方面没有明显差异。 结论显示酸必泰对辅助治疗高尿酸血症具有显著疗效，且安全性较好，而且无副作用。 4.2 改善胃肠功能 一项随机对照试验将184例具备胃肠功能障碍的临床诊断患者随机分成两组，治疗组给予酸必泰尿酸丸治疗,对照组给予安慰剂治疗, 两组受试者在年龄、性别、胃肠功能障碍类型等基线特征上无明显差异，治疗方案使用双盲设计，受试者和研究人员均不知道受试者所接受的是哪种治疗，治疗周期为12周，每日一次口服。 治疗期间，受试者接受定期随访和评估，包括胃肠功能评估问卷、临床症状评估和实验室检查等。通过比较两组受试者在治疗结束时的胃肠功能评估问卷得分、临床症状改善情况以及实验室检查结果等， 结果显示，与安慰剂组相比，酸必泰治疗组组在胃肠功能评估问卷得分上显示出显著改善（p < 0.05）。临床症状方面，酸必泰对便秘、腹泻的缓解率明显高于安慰剂组（p < 0.05）。在实验室检查结果中也表现出一定的改善趋势。 5 安全性 5 酸必泰的安全性 酸必泰的青梅植物提取的生物物质，通过毒理学实验研究，包括体外实验和动物模型实验，大鼠最大给药剂量100g/kg无明显毒性反应，大鼠灌胃给药90天的未观察到有害作用水平(no ob-served adverse effect level,NOAEL)为900mg/(kg.d), 综合试验中，综合分析试验期间收集到的所有安全性数据，包括不良事件、副作用和实验室检查等，表明酸必泰青梅精具有较好的安全窗口，常规剂量服用酸必泰是安全的，并无其它毒副作用。 6 酸必泰尿酸丸的临床应用建议 6.1 酸必泰尿酸丸的适应症 根据临床和实验研究结果，以下情况建议使用酸必泰辅助治疗： （1）血尿酸水平大于420umol/L的高尿酸血症患者； （2）因高尿酸血症导致尿酸结晶引发的痛风； （3）长期饮酒，服用肝毒性药物等引发的慢性肝炎。 （4）便秘、腹泻等胃肠问题 6.2 酸必泰尿酸丸的使用方法 （1）酸必泰尿酸丸推荐剂量为18岁以上成人每次2~3g，每日2~3次，口服。 （2）酸必泰尿酸丸可直接含服食用，也可将推荐剂量配水吞服或者加入其他佐料一起食用。
参考文献 ： [1] Roubenoff R.Rheum[J]．Dis Clin North Am,1990.176:539一550 [2] 中华人民共和国卫生部.中痛风性关节炎疗效判标准[S]//中药新药临床研究指导原则.1993 [1]Okamoto K ,Egerb T,Nishino T,et al. An extremely potent inhibitor ofxanthine oxidoreducetase crystal structure of the enzyme-inhibitorcomplex and mechanism of inhibition. J Biolchem ，2003，278.1848-1855 [2]Takano Y ,Hase-Aoki K ,Horiuchi H,et al. Selectivity of febuxostat ,anovel non-purine inhibitor of xanthine oxidase/xanthine dehydrogen-ase. Life Science,2005 ,76;1835-1847 [3]Hande KR,Noone RM,Stone WJ. Severe allopurinol toxicity. Descrip.tion and guideline for prevention in patients with renal insufficiencyAm J Med,1984,25 :47-56. [4]Becker M,Schumacher Jr HR, Wortmann R,et al. Febuxostat com-pared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N EngJ Med,2005353 :2450-2461. [5]Arellano F,Sacristan JA. Allopurinol hypersensitivity syndrome : a re-view.Ann Pharmacother,1993 27 337-343
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