兰州大学第一医院   药剂科   副主任药师   李波霞

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）指由于血流淤滞、血管内皮损伤、血液成分改变等因素使静脉内血流不正常凝结，导致血管完全或不完全堵塞的静脉回流障碍性疾病，包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（Pulmonary thromboembolism，PE）。

临床研究显示儿童VTE发生率显著低于成人，儿童VTE发生率0.07-0.49/10000，其中婴儿期发病率最高，约占儿童VTE20%，其次为青春期，约50%VTE发生在11-18岁，且女性高于男性。调查显示近年来儿童VTE住院率呈逐年上升趋势，相较之前增加了100-1000倍，儿童VTE住院率达到了58/10000，但由于VTE大多表现为无症状性血栓，容易造成漏诊和误诊，因此实际发生率可能更高。儿童VTE直接死亡率约3%，约16%儿童死于VTE诱发疾病，且VTE复发率高达10%-15%。94%儿童VTE可找到明确的获得性危险因素。其中中心静脉通道装置（central venous access device，CVAD）是儿童VTE最常见的危险因素，分别占新生儿 VTE的90%、年龄较大儿童 VTE的60%以上。此外外源性雌激素、长期制动等因素均可能引发VTE。常见VTE诱发病因包括肿瘤、肾病综合征、遗传学易栓症、炎症性疾病、先天性心脏病、肥胖、感染、创伤、烧伤及VTE家族史等。

一、儿童抗栓药物的选择

美国血液病学会（ASH）《2018静脉血栓栓塞管理指南：儿童静脉血栓栓塞症的治疗》推荐普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和VKAs用于儿童抗凝治疗。《2021中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》推荐对于儿童VTE患者，推荐选择VKA、肝素或利伐沙班进行单药治疗。直接口服抗凝药物（DOACs）在儿童中的应用仍处于临床研究中，目前只有利伐沙班被批准用于儿童VTE预防和治疗。当发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）时，阿加曲班是第一个获得FDA批准儿童剂量的胃肠外直接抗凝剂。

1.普通肝素（UFH）

UFH具有半衰期短、起效和抵消作用快、有逆转剂（鱼精蛋白）的优点，是出血风险高的静脉血栓患者的理想药物。除出血外，UFH的潜在副作用还有HIT和骨质疏松，应谨慎避免儿童长期（数周至数月）使用UFH。

表1 儿童使用UFH剂量

表2 根据APTT或抗Xa因子水平监测的肝素输液管理

注：①这种列线图是基于1994年andrewetal的最初研究，其中考虑了血液检测的频率和到达治疗目标范围的时间，但没有测量临床结果。

②假设APTT范围在60-85秒与抗Xa因子水平0.35-0.70 IU/mL相关。这将取决于实验室中使用的试剂和分析仪。

2.低分子肝素

LMWH所需实验室监测及剂量调整少，肝素诱导的血小板减少症（HIT）及骨质疏松发生风险较UFH更低，目前指南建议LMWH作为VTE首选治疗药物。

表3 儿童VTE预防与治疗使用LMWH剂量

3.华法林

华法林在儿童用药中缺乏临床循证证据，目前用药方案及目标INR范围均参照成人研究。对于大多数适应证，治疗靶点INR为2.5（范围2.0-3.0），低剂量预防靶点INR为1.7（范围1.5-1.9），人工瓣膜的治疗范围也可以直接从成人数据中推断出来，范围（1.8-2.5）。

4.直接口服抗凝剂（DOACs）

利伐沙班经EINSTEIN-JUNIOR研究证实可以降低儿童VTE复发风险，在儿童中的疗效、相对有效性和安全性均不劣于成人，2022年利伐沙班在我国被批准用于用于18岁以下的儿童和青少年VTE的治疗和二级预防，用量根据儿童和青少年的体重计算（如下表所示）。达比加群酯DIVERSITY研究证实对于具有持续性静脉血栓栓塞危险因素的3个月至18岁儿童的二级静脉血栓栓塞预防具有良好的安全性。依度沙班和阿哌沙班相关NCT02798471、NCT02464969 III期临床随机对照研究仍在进行中。

表4 利伐沙班在儿童中的使用剂量

二、儿童抗栓治疗面临的困境

三、儿童VTE风险评估及预防

 

由于缺乏儿童抗栓治疗相关大样本临床对照研究，导致目前尚无权威且成熟的儿童VTE风险评估模型。《爱尔兰儿科麻醉医师协会(APAGBI)儿童患者围术期静脉血栓栓塞的预防指南》发布了儿童VTE危险因素（表5、表6），危险分层办法，并在危险分层的基础上推荐不同的预防策略（图1）。

表5儿童VTE危险因素 

表6 ≥13岁的青少年VTE风险评估

图1 儿童预防血栓决策流程图

注：机械预防措施：1.目前还没有适用于儿童的弹力袜和间歇充气加压装置。2.这些仅适用年龄较大的儿童、青少年、体重＞40kg的儿童。3.标准尺寸的小腿间歇充气加压装置对于小腿周长达43cm的人是有效的。不合适的弹力袜可能会产生止血带的效果，增加血栓的发生风险。

机械预防禁忌症包括：下肢水肿或肺水肿（充血性心力衰竭）、 严重的周围血管或神经病变、可能因使用间歇充气加压装置造成恶化的局部病变（如皮炎，最近皮肤移植/组织活力差，腿部创伤感染），严重的腿部畸形。

五、儿童VTE抗栓治疗

儿童VTE患者中多数为无症状，仅有约30%为症状性VTE，ASH指南建议无症状儿童DVT或PE患者可以抗凝，也可以不进行抗凝治疗（条件性推荐）。这取决于临床医师对患儿血栓栓塞发生的风险、临床状况以及抗凝治疗风险的评估。国内专家普遍认为无论有无症状，明确DVT和PE诊断均应进行治疗。

对于症状性DVT和PE患儿，ASH指南建议单独抗凝治疗；对血流动力学不稳定的PE患儿，因可能危及生命，建议先溶栓，再抗凝治疗。此外，在症状性VTE儿童中放置下腔静脉（IVC）滤器获益与风险尚无确定结论，ASH建议单独抗凝治疗，反对机械取栓或放置IVC滤器，但强调IVC过滤器用途应保留用于某些病例（例如有绝对抗凝禁忌的DVT患者），建议IVC过滤器应该是临时的，并且应有明确的移除计划，不推荐＜10kg儿童使用IVC过滤器。

儿童期绝大多数血栓形成为“诱发性”，目前对于“诱发性”VTE抗凝治疗疗程没有明确的指导意见，研究比较了不同抗凝持续时间的获益和风险后，ASH指南建议对于继发性的DVT或PE的儿科患者使用抗凝治疗≤3个月，非诱发性的VTE所需疗程更长，建议6-12个月。对于持续存在VTE危险因素的患者，可考虑延长抗凝时间。与成人相比，儿童出血风险和延长抗凝对生活质量的影响更大，因此对于无诱因DVT或PE儿科患者的抗凝疗程应综合考虑制定。

儿童VTE发病率呈逐年上升趋势，基于儿童生理病理特点，其对抗凝精准度要求更高，由此也提高了抗凝治疗的风险，目前对于儿童VTE治疗主要依据成人数据及治疗经验，抗栓治疗应结合儿童VTE诊断（有症状或无症状）、抗凝治疗策略（血栓清除术或放置下腔静脉滤器？还是单独抗凝治疗？）、抗凝药物选择、剂量合理性、抗凝疗程、用药监测及长期用药依从性等问题均需谨慎权衡，根据患儿具体情况制定个体化治疗策略。

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