2023紫禁城国际药师大会于7月7日-12日在河北雄安新区雄安会展中心盛大开幕，今年大会以线上线下相结合的形式开展，主题为“实施个体化和精准用药——人人平等享有健康的权利”。

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本次大会有多个讲题，其中，“药物创新发展暨新药发布（下）”这一讲题聚焦了众多视线。北京大学第三医院呼吸与危重症医学科室主任医师、兼任感染疾病科主任路明给大家分享了单药 3CL 靶向新冠病毒感染治疗药物乐睿灵®来瑞特韦的研究进展。

Paxlovid带来较多临床用药困扰

路明教授提到，虽然Paxlovid是3CL蛋白酶靶向治疗药物，但在用药过程中所产生的具体临床问题，比如联用利托那韦可能引起的药物与药物相互作用，给大家带来了很大困扰。在这一契机下，新型的、具有创新性的单药3CL靶向抑制剂的研发被提上日程。

病毒在细胞内发生一系列复制的过程，其中最为重要的一步为3CL蛋白酶把病毒进行一定的分解后再复制，而这也成为了抗病毒的重要靶点。奈玛特韦应世而生，成为抗新冠病毒的所谓“神药”。但是这款药物在血浆中半衰期非常短，不能很好地发挥抗病毒作用。

而想要改变这一情况有两个选择，一是加大奈玛特韦的使用剂量，但势必会导致血药浓度增加，继而带来很多副作用。另外一方面就是借助药物延长奈玛特韦的半衰期或使其衰减得较为缓慢，那就是利托那韦。

但利托那韦会影响很多其他经肝脏代谢的药物，包括降压药、降糖药、降脂药、抗凝药以及精神药品，这些药品与利托那韦都有明显的相互作用，使得我们在使用Paxlovid时需要关注它与每个药物的相互作用。

同为3CL蛋白酶抑制剂的国产新冠药先诺欣也存在这一问题，它也需要依托利托那韦发挥正常疗效。

来瑞特韦片突破用药困局

而来瑞特韦是单药3CL靶向新冠药，也是国际上首款无需联合利托那韦的新型治疗药物，为我国具有自主知识产权的原创一类新药。这款药物适用于轻中度新型冠状病毒感染成年患者的初始治疗。用法用量为单药口服，每次服用400mg（2片），一天3次，连续服药5天。

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来瑞特韦片临床研发进程体现中国速度

2021年7月，来瑞特韦正式立项并很快被PCC（临床前候选化合物）提名及完成毒理批API生产。2022年4月26日完成了各个审批条件，同年8月-10月完成Ⅱ期临床研究。紧接着在23年初完成Ⅲ期临床研究，获得相关数据，并且完成上市及被纳入临时医保。

这一进程速度彰显了国家对新冠的重视以及对药物创新研发的投入力度。

来瑞特韦片作用与进口药相当，是更具潜力的抗新冠病毒药物

路明表示，来瑞特韦对3CL蛋白酶的抑制活性整体是在nmol级别；所以它的抗病毒活性与奈玛特韦是相当的。

来瑞特韦在奈玛特韦的基础上作出了基团优化。在P1-P4这四个基团上，将共价弹头腈基改为α-酮酰胺基团，以此延缓来瑞特韦在体内的水解过程。

奈玛特韦如果单药应用，药物靶向停留时间为9分钟，而来瑞特韦则为104分钟。数据显示，结构优化后，来瑞特韦400mg TID多次给药后的平均半衰期为9.61h，而奈玛特韦联用利托那韦半衰期为6.9h小时。

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同时，来瑞特韦经过化学结构优化后，与MPro之间有更广泛的相互作用，是更具潜力的抗新冠病毒药物。

另外，来瑞特韦片对野生株、阿尔法株、贝塔株、德尔塔株、奥密克戎（BA.1、BA.5、BF.7）甚至XBB等各种新冠病毒变异株均有明显的抑制作用，抗病毒活性与Paxlovid相当。来瑞特韦片还能通过有效抑制病毒复制，降低病毒对肺部的侵害。

而Ⅲ期临床研究的结果也显示，与安慰剂组相比，来瑞特韦片单药即可显著缩短包括发热、咽痛在内的11项临床症状的恢复时间。且相对安慰剂组，来瑞特韦片组的病毒载量下降速度更快。

总的来看，口服来瑞特韦片后，无论是症状/体征的恢复时间还是核酸转阴时间都能够得到明显的缩短。另外，越早服用来瑞特韦片，抗病毒的效果越突出，因此最好在48-72小时内服药。

影像学评价中发现，来瑞特韦片可以降低肺炎的发生风险，且抑制病毒的效果很好，有助减少重症。

关于来瑞特韦片的安全性，3级或以上TRAE主要表现为高甘油三脂血症和高脂血症，不良反应发生率与安慰剂组相近，安全性好于Paxlovid。

路明也对来瑞特韦片的Ⅲ期临床研究作了总结。

该研究入组的患者更加真实地反应了管控正常调整后新冠患者的疾病特点；患者症状减轻的时间更快；病毒被抑制的速度也得到很好的体现；不良事件发生率低。

来瑞特韦片有望惠及更多新冠病毒感染者

路明表示，来瑞特韦片作为新型的单药3CL蛋白酶抑制剂抗病毒药物，特别适合老年人。因老年人大多存在肝肾功能问题，或伴有基础疾病和合并用药等问题，在使用Paxlovid时是受限制的，单药治疗则为这些患者提供了很好的治疗方向。

来瑞特韦片不仅有良好的疗效，其不良反应的发生率也低。所以他也期望，在未来能让更多基层或社区的新冠病毒感染者及时用上这款新冠药。

皖南医学院第一附属医院(弋矶山医院) 药事管理科主任汪磊对来瑞特韦片给予肯定。他认为，来瑞特韦片在很大程度上缓解由于进口药垄断造成的国家高额的经济负担，也为抗击新冠打下坚实基础以及提供重要保障。

众生睿创专注于呼吸系统和代谢性疾病领域创新药物研发与商业化，目前有治疗NASH和呼吸系统疾病等多个创新药物处于临床前和临床阶段，致力于为全球呼吸系统和代谢性疾病特别是病毒性、感染性疾病患者带来创新疗法。